Действие новой игры разворачивается спустя четыре года после событий StarCraft: Brood War, когда армия Сары Керриган, самопровозглашенной королевы зергов, стерла в пыль войска Объединенного Земного Директората (UED). Это сыграло на руку Арктуру Мэнгску и его тоталитарному Земному Доминиону, который будет представлять землян в StarCraft 2. Поклонники серии встретят и других любимых героев, в частности, Джима Рейнора и Зератула, а также узнают, какое отношение к событиям имеет древняя раса Xel'Naga, некогда сотворившая зергов и протоссов. Игроки побывают в индустриальных пустошах мира Браксис-альфа, увидят разрушенные храмы протоссов в джунглях заброшенной планеты Бел'Шир и спустятся на Чар — родину зергов, залитую лавой и вулканическим туфом.